近日，一条科技新闻引起广泛的关注，美国科学家把一个经过基因编辑的猪的肾脏移植给了一名脑死亡患者，历经54个小时的观察后，未发生超急性排斥反应，移植猪肾显示了正常泌尿功能。这有望缓解人类器官移植所需器官严重不足的状况。

“这项手术是第一次把一个猪的肾脏移植到人体身上，实验结果表明运用基因编辑技术能够有效扫除异种器官移植‘超急性排斥反应’这个巨大障碍，为开展相关临床研究提供了重要参考。”湖南省异种移植工程技术研究中心主任、中南大学细胞移植与基因治疗研究所所长王维近日在接受记者采访时说。

王维带领科研人员在海南开展猪种调查。受访者供图

基因编辑技术攻克“超急性排斥反应”难题

过去几十年来，国内外医学界一直在探索动物器官移植到人类的可能性，但始终面临一大难题：动物器官移植到人体后，会在短时间内引发超急性排斥反应。

“猪的血管内含有一种名为alpha-gal的糖分子。包括人在内的灵长类生物体内存在一种抗体，会攻击这种糖分子。这是猪肾移植到人体后，引发超急性排斥反应的原因。”王维说，此次手术则运用基因编辑技术，把供源猪体内的alpha-gal糖分子敲除掉，从而避免其肾脏移植到人体之后引发超急性排斥反应。

据了解，超急性排斥反应一般发生在术后48小时。根据媒体报道，此次手术观察时间持续了54个小时。猪肾与患者血管相连后，正常发挥过滤废物、产生尿液的作用，排尿水平与移植人类肾脏相当。患者手术前肌酐水平异常，在移植后恢复正常。“从这个结果看，基因编辑技术的运用是有效且成功的。”王维说。

他进一步介绍道，超急性排斥反应不发生于同种器官移植上，它是异种器官移植特有的一种排斥反应，且不像急性排斥反应与慢性排斥反应那样能够用药物进行有效控制。“在做这项手术前，美国其实做了大量的动物实验以及相关临床前沿研究。开展异种移植面临许多关口，但是这个手术则解决了最重要的一个关口，这就是这项手术最大的意义。”王维说。

“基因编辑技术为异种器官移植带来了革命性变化。”王维认为，作为在异种器官移植上使用的一种手段，基因编辑技术只作用于动物及其器官，并不会导致人的基因发生变化，也不会在人体上引发代际遗传等问题，因此在伦理上总体比较好接受。

王维在诺贝尔医学奖讲坛上作异种胰岛移植临床研究报告。受访者供图

异种器官移植是解决供体短缺的有效途径

供体短缺是各国医学界面临的共同难题。“随着医疗技术发展，在解决供体短缺这一问题上，异种器官移植目前被认为是最接近临床应用且最有现实前景的方法之一。”王维认为，此次手术案例是一个信号，美国食品和药物管理局(FDA)继批准基因编辑猪可用于医学应用后，可能即将批准把基因编辑猪用于治疗终末期肾病和糖尿病临床研究。

王维介绍说，器官移植主要面临两大难题，一是控制排斥反应，二是确保生物安全。人源性供体虽然排斥反应的程度相对较低，但由于存在“供源”数量不足、器官质量无法控制等缺点，生物安全性难以保障。“每名器官捐献者的年龄、体质都不同，比如有人患有肝炎、肾炎，还有的存在某些病毒隐性感染，这些都给接受器官移植的患者带来较大风险。”

与之相比，异种器官移植的优势则比较明显。以把猪作为供体为例，通过工业化、标准化养殖，严格饮食控制与环境管理，就能切断各类传染病的传播途径，从而获得质量比较高且数量相对充足的移植器官。“这也是联合国卫生组织一直十分重视异种器官移植的原因所在。”王维说。

目前，猪被科学界公认为是最适合开展异种器官移植的供体动物。“已有的临床前沿研究结果表明，猪的心脏瓣膜能够用于心脏瓣膜置换手术，把猪的肾脏和心脏移植到猴子身上，分别能存活600多天和900多天。”王维分析称，作为异种移植供体，猪主要具备两大显著优势：一是猪的心脏、肾脏、肺、胰岛、角膜等器官生理组织与人类相似，二是在猪和人之间交叉传染的疾病相对比较少。

他进一步举例称，“比如，猪不会感染人类的肝炎、禽流感、艾滋病等疾病。而人和猪之间存在交叉感染的一些疾病，其危险程度也比较低，这提高了异种器官移植的生物安全性。”

王维在进行猪胰岛数据分析，图片拍摄于2012年。受访者供图

湖南要抢占异种移植研究与产业化高地

“在异种移植领域，国外在实质性器官移植方面有一定优势，而国内在异种胰岛移植研究方面率先起步，掌握了核心技术，居于世界领先地位。”王维说。

据了解，糖尿病是一种慢性、全身性代谢性疾病，被世界卫生组织列为世界三大难症之一。其中，Ⅰ型糖尿病治疗最为困难，患者由于身体丧失了胰岛功能，需要靠注射胰岛素和控制饮食来降低血糖。人体胰岛移植是治疗糖尿病的有效手段。但是由于人源性胰腺供体不足1%，使得该治疗手段面临巨大困境。

从1996年开始，王维便尝试通过移植人以外的动物胰岛细胞来治疗糖尿病。当时，这方面在国际上几乎无成功资料可查，需要完全依靠自主研究与探索。

“猪是首选动物。猪胰岛素和人胰岛素结构十分相似，仅差一个氨基酸，而且猪的繁殖期比较短，胰岛细胞相对更容易获取。”王维说，把猪作为供体开展异种胰岛移植，最大的危险来自于猪体内的一种病毒——内源性逆转录病毒C。原因是该病毒存在较大的人体感染风险。

历时三年多，王维带领研究团队走遍了国内十多个省份的偏远乡村，选定了最适合用于异种移植的猪源后，又经过持续十多年的近交培育，最终成功培育出了可作为优质供体的猪——“赛诺”系列近交系猪供体。其具有“内源性逆转录病毒C”天然缺失、不带肝炎等人畜共患疾病以及胰岛含量极高且容易分离等优点。

王维教授接受采访。杜庭语摄

由于中南大学团队2017年完成了第2期猪胰岛异种移植治疗糖尿病的临床研究，2018年12月，第三届世界卫生组织全球异种移植临床研究规范研讨会在长沙举行。这次会议形成了《2018长沙宣言》。该宣言作为更新的异种移植临床研究规范，有利于更好地保证异种移植的安全性和信息透明度。

自2008年开始至今，中南大学湘雅三医院与赛诺生物一直保持紧密合作，目前独立创新出了包含生物安全供体培育、猪胰岛提取、保存、运输和临床治疗技术在内的异种胰岛移植全产业链，不仅拥有完全的自主知识产权，且具有可靠的生物安全性。基于该产业链开展的异种胰岛移植糖尿病治疗方法，现在已成功应用于临床领域，其显著疗效在国际医学界备受关注。

王维认为，未来异种移植将朝着产业化方向发展。“这将是一个具有很高社会效益与经济效益的生物医药产业，惠及众多糖尿病患者以及其他疾病终末期患者。而湖南也将进一步拓展在异种移植研究和产业化发展方面所具备的先发优势。”他说。  

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